Vloga legumaina pri infekciji in vnetju
Oznaka in naziv projekta
J7-9435 Vloga legumaina pri infekciji in vnetju
J7-9435 Role of legumain in infection and inflammation
Logotipi ARRS in drugih sofinancerjev
Projektna skupina
Vodja projekta: prof. dr. Marko Fonović
Sodelujoče raziskovalne organizacije: Povezava na SICRIS
Sestava projektne skupine: Povezava na SICRIS
Vsebinski opis projekta
Legumain ali asparaginilna endopeptidaza (AEP) pripada klanu CD cisteinskih proteaz in cepi svoje substrate izključno za asparaginom in (v manjši meri) za aspartatno kislino. Legumain je evolucijsko visoko ohranjen protein in ga najdemo v številnih živalskih vrstah. Znano je, da sodeluje pri lizosomski homeostazi, predstavitvi antigenov, imunskemu odzivu in signalizaciji pa tudi pri apoptozi in zorenju osteoklastov.
Najbolj zanesljivi eksperimentalni podatki o njegovih fizioloških funkcijah temeljijo na fenotipu miši z izbitim genom za legumain, ki je pokazal hemofagocitni sindrom, okvarjeno delovanje ledvic in kopičenje makromolekul v lizosomih, kar je značilno za lizosomske bolezni shranjevanja (ang. storage disorder disease). V zadnjih letih je več raziskav povezalo legumain tudi z različnimi patološkimi stanji kot sta rak in Alzheimerjeva bolezen, izjemno pomembna fiziološka vloga legumaina je sodelovanje pri imunskem odzivu. Prvotno se je domnevalo, da legumain v imunskemu odzivu sodeluje le pri procesiranju tujih proteinov za njihovo predstavitev s kompleksom MHCII, v zadnjem desetletju pa je bilo dokazano, da aktivira Tollu-sorodne receptorje prirojenega imunskega sistema in sodeluje tudi pri procesiranju drugih membranskih receptorjev.
V nasprotju z mnogimi drugimi proteazami se fizioloških substratov legumaina na nivoju organizma do sedaj še ni poskušalo identificirati s sistemskimi pristopi, temveč so bili vsi znani substrati odkriti posamezno. Čeprav legumain postaja fiziološko in klinično vedno bolj relevantna tarča, večina njegovih funkcij ostaja neznana predvsem zaradi pomanjkljivih podatkov o njegovih fizioloških substratih. To pokazuje potrebo po sistemski identifikaciji substratov na nivoju celotnega organizma, kar bi predstavljalo pomemben znanstveni dosežek, ki bi odgovoril na številna vprašanja glede njegove splošne fiziološke vloge, še posebej pa glede njegove vloge pri imunskem odzivu.
Pred kratkim smo opravili proteomsko analizo mišjih makrofagov z izbitim genom za legumain in naši preliminarni rezultati so pokazali, da odsotnost legumaina v makrofagih povzroči močno zvišanje prisotnosti dveh peroksidaz, ki imata ključno vlogo pri protimikrobnemu imunskemu odzivu (mieloperoksidaza in eozinofilna peroksidaza). Obe peroksidazi tvorita hipoklorovo kislino, ki je močan protimikrobni reagent in sodeluje pri uničevanju patogenih organizmov, pri vnetnih stanjih kot sta astma in hipereozinofilni sindrom pa hipohalogene kisline povzročajo tudi poškodne tkiva. To nakazuje, da bi legumain lahko preko regulacije tvorbe hipohalogenih kislin vplival tudi na vnetne procese, seveda pa molekularni mehanizem tega procesa ostaja neznan. Naš preliminarni eksperiment je pokazal, da predlagana raziskava lahko na molekularnem nivoju pojasni fenotip miši z izbitim genom za legumain in ponudi popolnoma nov vpogled v vlogo legumaina v imunskem odzivu in vnetju, pa tudi v splošno regulacijo teh dveh procesov.
Osnovni podatki sofinanciranja so dostopni na spletni strani. Povezava na SICRIS.
Faze projekta
- Faza
- Faza
- Faza