Ime strani: ARRSProjekti / 2016 / Vloga celičnega lipidnega metabolizma pri amiotrofični lateralni sklerozi in frontotemporalni lobarni degeneraciji

Vloga celičnega lipidnega metabolizma pri amiotrofični lateralni sklerozi in frontotemporalni lobarni degeneraciji


Nazaj na seznam za leto 2016


Oznaka in naziv projekta

Z3-7307 - Vloga celičnega lipidnega metabolizma pri amiotrofični lateralni sklerozi in frontotemporalni lobarni degeneraciji
Z3-7307 - The role of cellular lipid metabolism in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal lobar degeneration

Logotipi ARRS in drugih financerjev

© Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije

Projektna skupina

Vodja projekta: dr. Anja Pucer Janež

Vsebinski opis projekta

Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) je nevrodegenerativna bolezen, za katero je značilna postopna izguba motoričnih nevronov. Prizadeti so tako nevroni v motoričnem korteksu kot nevroni v možganskem deblu in hrbtenjači, kar vodi do oslabitve mišic, mišične atrofije in končno do paralize. Frontotemporalna lobarna degeneracija (FTLD) je kronično napredujoča bolezen, pri kateri pride do degeneracije v frontalnem in temporalnem režnju možganov, kar se odraža v vedenjskih motnjah in težavah z govorom. Klinični, genetski in epidemiološki podatki kažejo, da predstavljata ALS in FTLD dva konca kompleksnega spektra bolezni. TDP-43 predstavlja eno glavnih komponent ubikvitiniranih agregatov proteinov v centralnem živčnem sistemu bolnikov z ALS/FTLD, poznanih kot ključni patološki znak bolezni ALS in FTLD, zato te bolezni imenujemo tudi TDP-43-proteinopatije. Dedno obliko bolezni ALS/FTLD so povezali z mutacijami v več kot 50 potencialnih genih, vključno z geni, ki kodirajo encim superoksid-dismutazo 1 (SOD1), protein TDP-43 (TARDBP) ter protein fused in sarcoma (FUS). Pred nedavnim so identificirali ponovitve zaporedja šestih nukleotidov v genu C9ORF72 in te mutacije opredelili kot najpogostejši vzrok dednih oblik ALS in FTLD. Ena od glavnih hipotez, ki ponuja razlago za patološke vplive podaljšanih ponovitev v genu C9ORF72, predlaga akumulacijo agregatov patogenih proteinov z dipeptidnimi ponovitvami (DPR) in številne študije dokazujejo, da so proteini DPR nevrotoksični in vitro.

Lipidne kapljice (LK) so dinamične strukture, ki se nahajajo v vseh vrstah celic. Sestavljene so iz hidrofobne sredice iz nevtralnih lipidov, ki se od citosola ločuje z enojnim slojem fosfolipidov. Novejše študije dokazujejo, da imajo LK širšo vlogo v celicah, kot je bilo opisano do sedaj. LK lahko modulirajo razpoložljivost proteinov in signalnih lipidov v celičnem jedru, imajo pomembno vlogo pri znotrajceličnem procesiranju maščobnih kislin, poleg tega pa njihovo pomanjkljivo delovanje v nevronih in celicah glie lahko privede do nevrodegeneracije.

Namen predlaganega projekta je prispevati k razumevanju potencialnih molekulskih interakcij med agregiranimi proteini DPR, TDP-43 in FUS, povezanimi z ALS/FTLD, in celičnimi LK, kar lahko potencialno vpliva na patološki mehanizem omenjenih proteinov.

Na celičnih modelih bomo z uporabo konfokalne mikroskopije proučevali lokalizacijo LK in proteinov povezanih z ALS/FTLD. Nadalje bomo določili vpliv morebitnih interakcij med proteini TDP-43, FUS in DPR ter LK na viabilnost celic, celično preživetje, mitohondrijski potencial in nastanek reaktivnih kisikovih zvrsti. LK, ki se v celicah kopičijo zaradi dodatka različnih maščobnih kislin, se lahko razlikujejo v svoji sestavi in zato različno vplivajo na signalne procese v celicah. Pri našem delu bomo analizirali morebiten vpliv LK, ki nastanejo zaradi dodatka različnih maščobnih kislin k modelnim celičnim kulturam, na patogenezo pri ALS/FTLD.

Faze projekta

  1. V prvi fazi projekta bomo analizirali interakcije med proteini z dipeptidnimi ponovitvami, TDP-43 in FUS ter lipidnimi kapljicami v različnih modelnih celičnih linijah s pomočjo konfokalne mikroskopije.
  2. V drugi fazi projekta bomo analizirali vpliv lipidnih kapljic v citosolu celic na nevrotoksičnost proteinov povezanih z ALS/FTLD.
  3. V tretji fazi projekta bomo proučevali, kako spremembe v sestavi lipidnih kapljic vplivajo na različne signalne poti v celičnem modelu ALS/FTLD.

Bibliografske reference


Nazaj na seznam projektov po letih